Existen muchas proteínas diferentes en nuestro cuerpo que pueden plegarse mal y producir amiloidosis. La predisposición a formar proteínas anormales puede heredarse de nuestros padres, o incluso surgir a partir de mutaciones del ADN adquiridas durante nuestra vida. En algunos casos, la amiloidosis es el resultado de enfermedades infecciosas o inflamatorias crónicas, o de diálisis renales a largo plazo. No obstante, la mayoría de los casos diagnosticados son causados por una afección de la médula ósea que tiene similitudes con el mieloma múltiple.
A medida que las proteínas amiloides se acumulan en nuestro torrente sanguíneo, terminan por depositarse en órganos y tejidos. Las fibrillas amiloides que se dan como resultado pueden afectar muchos sistemas de órganos o ubicarse en una sola área del cuerpo. Los amiloides se depositan más frecuentemente en el riñón, el corazón y los nervios; el hígado, el bazo, el tubo digestivo y las vías respiratorias también se ven afectadas ocasionalmente. Los amiloides a menudo se encuentran en el páncreas de las personas que desarrollan diabetes en la edad adulta.
A pesar de que las proteínas precursoras que dan lugar a la amiloidosis tienen distintas formas y tamaños, todas comparten la misma estructura mal plegada de los depósitos de amiloides. Esta función integradora de los amiloides en que la forma de hélice alfa (α) normal de la proteína se pliega mal y forma una hoja plegada beta (β) permite el diagnóstico preciso y a tiempo de la enfermedad (analizado en la siguiente sección).
Si bien los síntomas y tratamientos de la afección dependen de los órganos afectados, los diversos tipos de amiloidosis pueden clasificarse según la proteína precursora afectada. Como puede observarse en la Tabla 1 (siguiente página), se utiliza un conveniente sistema de nombres, como en el caso del prefijo “A”, que se refiere a amiloides, seguido de la abreviatura de la proteína asociada. Por ejemplo, AL designa los amiloides derivados de anticuerpos de cadena ligera; AA designa la proteína de amiloide sérico A; y ATTR designa amiloides de transtiretina.
A medida que se caracterizan las nuevas proteínas amiloides y que nuestros conocimientos médicos se profundizan, es posible analizar los distintos tipos de amiloidosis desde una perspectiva más amplia. A continuación, aparece una breve descripción de amiloidosis AL; amiloidosis AA, amiloidosis familiar; amiloidosis sistémica senil; y amiloidosis ALECT2, relacionada con diálisis y localizada.
Amiloidosis AL
La amiloidosis AL (o primaria) es la forma más comúnmente diagnosticada de la enfermedad, y representa el 85 % de todos los casos en países desarrollados. El trastorno comienza en la médula ósea, el tejido blando que llena las cavidades de los huesos, donde se forman los glóbulos rojos y blancos. Un tipo de glóbulo blanco, llamado plasmocito, produce anticuerpos que nos protegen de las infecciones. Estos anticuerpos proteínicos (inmunoglobulinas) están compuestos por moléculas de cadenas ligeras y pesadas. Normalmente nuestros plasmocitos producen anticuerpos enteros, y nuestro cuerpo degrada estas proteínas y las recicla después de un período breve. En la AL, no obstante, se fabrican demasiadas cadenas ligeras mal plegadas y no ensambladas. Estas “cadenas ligeras libres” (y, en raras ocasiones, cadenas pesadas libres) no pueden
degradarse bien. Se unen para formar fibrillas amiloides que se acumulan en el espacio extracelular de los órganos y tejidos. De esta forma, el funcionamiento normal del cuerpo se ve deteriorado. Generalmente, surgen problemas en el riñón, el corazón, el hígado, el bazo, los nervios, los intestinos, la piel, la lengua y los vasos sanguíneos.
Amiloidosis AA
La amiloidosis AA (o secundaria) surge del aumento de niveles de proteína amiloide sérica A circulante. El amiloide sérico A se eleva en la sangre como una respuesta natural a la infección y a la inflamación. En general, si un paciente tiene una afección inflamatoria o infecciosa
durante seis meses o más, está en riesgo de desarrollar AA. La amiloidosis surge luego de afecciones infecciosas e inflamatorias crónicas, entre las que se incluyen: reuma, enfermedad del intestino irritable, tuberculosis, osteomielitis, lupus y síndromes de fiebre hereditaria, como fiebre mediterránea familiar. El depósito de amiloidosis generalmente comienza en los riñones, pero el hígado, el bazo, los nódulos linfáticos y los intestinos también se ven afectados comúnmente.
Amiloidosis familiar
La amiloidosis familiar (o hereditaria), como el nombre lo indica, es una forma hereditaria de la enfermedad. Si bien la mutación se produce en el ADN de la personas, o se hereda de los padres, la forma más común de amiloidosis familiar está asociada con la proteína transtiretina (TTR) mutante producida en el hígado. La TTR es una proteína que ayuda a transportar la tiroxina (una hormona tiroidea) y el retinol (vitamina A) dentro del cuerpo. Existen más de 100 mutaciones conocidas de la TTR que hacen que la proteína se vuelva inestable, se pliegue mal y se transforme en amiloides. Varios órganos se ven afectados, especialmente el sistema nervioso y el corazón, y los síntomas aparecen en la mediana edad o en la vejez. Si los nervios son los principales afectados, la afección se conoce como polineuropatía amiloide familiar; si el corazón es el principal afectado, se conoce como miocardiopatía amiloidea familiar.
La mutación más común de la TTR se llama Val-30-Met, y causa lesiones nerviosas y problemas eléctricos en el corazón. Otra mutación común en los Estados Unidos es la Thr-60-Ala, que causa engrosamiento del músculo cardíaco. Si bien la amiloidosis mediada por transtiretina
(transthyretin-mediated amyloidosis, ATTR) se produce en familias de casi cualquier origen étnico, existe una variante de la TTR, Val-122-Ile, que parece ser común en la población afroamericana. Se calcula que el 4 % de los afroamericanos son portadores de este gen mutante, y
representan más del 25 % de los pacientes afroamericanos con amiloidosis. Esta mutación a menudo puede ser la causa no reconocida de enfermedades cardíacas en afroamericanos.
Además de la ATTR, existen otras mutaciones genéticas de distintas proteínas que producen amiloidosis. Aunque son poco frecuentes, algunas de estas incluyen: AFib (de la cadena-α de fibrinógeno A); AApoAI (de apolipoproteína AI); ALys (de lisocima); y AGel (de gelsolina).
Amiloidosis sistémica senil
La amiloidosis sistémica senil (o relacionada con la edad) es una enfermedad de inicio tardío que se adquiere, no se hereda. Los depósitos de amiloides se acumulan en el cuerpo a partir de proteínas normales (naturales). El ejemplo más conocido de la amiloidosis sistémica senil surge de
la acumulación de transtiretina (TTR) natural en el corazón de los ancianos. A diferencia de la amiloidosis familiar, no existen mutaciones del gen de TTR, pero la enfermedad cardíaca lentamente progresiva tiene síntomas similares. Ya sea natural o mutante, se piensa que la amiloidosis mediada por TTR es más común que la amiloidosis AL, aunque muchas veces no se diagnostica. Por ejemplo, la TTR natural se encuentra en hasta el 30 % de los pacientes que muestran “insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión conservada”.
Otros ejemplos de amiloidosis senil incluyen los siguientes: APro (de prolactina); ACal (de calcitonina); AIAPP (de amilina); y AANF (de factor natriurético auricular). Todos derivan del mal plegamiento de las proteínas naturales. A pesar de su nombre, esta afección no tiene relación con la senilidad o la demencia.
Amiloidosis ALECT2
Una de las más recientes incorporaciones a la clase de proteínas amiloides es la ALECT2, derivada de una proteína producida por los glóbulos blancos (leucocitos). Como parte de la investigación continua, aún debe determinars si la ALECT2 es el resultado de mutaciones genéticas; sin
embargo, el efecto de la enfermedad se asemeja en gran medida a la de AL, y a menudo afecta los riñones. Dado que los depósitos de amiloides pueden producir proteína normales (naturales), al igual que la amiloidosis sistémica senil, esta forma de la enfermedad puede no diagnosticarse o diagnosticarse erróneamente. De hecho, un estudio sugirió que la ALECT2 era el tipo de amiloide menos diagnosticado más común, especialmente en pacientes de ascendencia mexicana. En un análisis de muestras renales con amiloides realizado en los últimos 8 años, ALECT2 fue el tercer tipo más común (2,5 %) en comparación con AL (86 %), AA (7 %) y ATTR (1,4 %).
Amiloidosis Aβ2M
La amiloidosis Aβ2M (o relacionada con diálisis) a menudo se da en pacientes que sufren insuficiencia renal y que se han realizado diálisis durante muchos años. Una proteína sérica circulante, la beta-2 microglobulina (β2M), se
acumula en la sangre porque no puede traspasar el filtro de diálisis. Dado que la β2M no se puede excretar del cuerpo, los amiloides resultantes se acumulan en los tejidos, especialmente en las articulaciones y los tendones. Esto hace que haya dolor, rigidez y líquido en las articulaciones, además de síndrome de túnel carpiano.
Amiloidosis localizada
Aunque las formas principales de amiloidosis se describen anteriormente, es importante reconocer que los depósitos de amiloides se pueden dar ocasionalmente en áreas aisladas sin evidencia de enfermedad sistémica. Estos depósitos localizados semejantes a tumores a menudo se producen en la vejiga y las vías respiratorias (p. ej.: la tráquea o los pulmones). También se han diagnosticado depósitos en el ojo, el tubo digestivo, la piel y el pecho. De forma similar a la amiloidosis AL, los depósitos de amiloides localizados están compuestos de proteínas de cadena ligeras. Sin embargo, en la amiloidosis localizada, los plasmocitos anormales que producen las cadenas ligeras de amiloides se encuentran en los tejidos afectados, no en la médula ósea.
Otros tipos de amiloides no sistémicos están asociados con proteínas de hormonas, el envejecimiento o áreas específicas del cuerpo. Un caso especial de amiloidosis localizada es la angiopatía amiloide cerebral (cerebral amyloid angiopathy, CAA). Si bien la causa aún se desconoce, en algunas personas, la CAA puede ser hereditaria. Los depósitos de proteínas amiloides en las paredes de las arterias cerebrales aumentan el riesgo de sufrir accidentes cerebrovasculares y demencia. Esta afección neurológica es más común en pacientes mayores y no está relacionada con la enfermedad de Alzheimer.
